|
V roce 2000 byla v Japonsku poprvé diagnostikována u shiby vzácná dědičná nemoc, která je sice známá u jiných plemen, u shiby se do té doby ale nevyskytla. Jedná se o poruchu ukládání metabolického produktu jménem GM1-gangliosidóza, která není léčitelná a během půl druhého roku končí smrtelně.
Nemoc objevila skupina veterinárních lékařů pod vedením dr. Osamu Yamato na Hokkaidské univerzitě v Sapporu. Tito vědci našli příčinu nemoci u shiby (mutace genu) a od té doby hledají nové cesty ke stanovení diagnózy. Vycházejí z toho, že "mezitím v Japonsku existuje vysoký stupeň rozšíření" a "proto by měla být vytvořena preventivní opatření proti GM1-gangliosidóze, aby byli nositelé onemocnění vyřazeni nebo bylo přinejmenším rozšíření nositelů nemoci omezeno".[1] Vědci mají též obavy, že se tato nová nemoc mohla již rozšířit do Ameriky, Evropy nebo Australie.
Co je to gangliosidóza?
Gangliosidóza patří do skupiny dědičných onemocnění, která se označují jako "lysosomální onemocnění ukládání metabolického produktu".
Lysosomy jsou určité oblasti uvnitř buňky, ve kterých jsou, jako v "čistící stanici", mnohé látky přeměněny nebo zlikvidovány. Molekuly, které tuto likvidaci nebo přestavbu zajišťují, se nazývají enzymy. Při lysosomální poruše ukládání metabolického produktu jsou látky, které na základě nedostatku enzymů nemohou být dále zpracovány, ukládány do lysosomů. V případě gangliosidózy dochází k hromadění gangliosidů (spojení tuk-cukr) v buňkách mozku. Tím jsou narušeny životně důležité funkce buněk v mozku, což vede k těžkým symptomům.
Gangliosidóza se vyskytuje ve dvou formách. GM1-gangliosidóza je zapříčiněná zděděným nedostatkem enzymu beta-galaktosidázy. U ní začínají neurologické symptomy o něco později (kolem 5. měsíce života) a postupují pomaleji. U GM2-gangliosidózy chybí enzym beta-hexosaminidáza, onemocnění se projevuje dříve a rychleji se zhoršuje. Ačkoliv obě formy gangliosidózy mají podobné symptomy, jsou zapříčiněny úplně rozdílnými genetickými chybami dvou rozdílných lysosomálních enzymů. Tyto genetické chyby, označováné jako mutace, jsou způsobeny změnou v genetickém kódu.
Zákeřné na těchto obou onemocněních je, že se dědí skrytě (autosomálně-recesivně). Při takovéto dědičnosti dojde k onemocnění teprve tehdy, když jsou oba kritické geny defektní. (Oproti tomu dojde při autosomální-dominantní dědičnosti k onemocnění, když je defektní gen jeden.) Gangliosidóza se dědí podle klasických zákonů dědičnosti. Jedinec dědí vždy jednu kopii genu po matce a jednu po otci. Při recesivím dědičném postupu je to tak, že psi mají jen jednu kopii nemocného genu (tzn. že jsou heterozygotní), jsou klinicky zdraví, ale jsou nositeli. Nositelé sami tuto nemoc nikdy nedostanou, ale defektní gen přenesou dále s 50% jistotou na své potomky. Jen pokud jsou přítomny obě kopie defektního genu (od otce a matky), tzn., že štěně je homozygotní, nemoc se projeví. Pokud se spárují dva nositelé, pouze ze statistického hlediska je potom 25% potomků touto nemocí postiženo, 50% jsou dalšími nositeli této dědičné nemoci a 25% tento gen nemá.
Také při páření dědičně zdravých a nositelů je třeba opatrnosti. Gangliosidózou sice nemohou potomci onemocnět, ale s 50% pravděpodobností se stanou nositeli. Tak se může defektní gen nevědomky rozšířit v psí populaci.
U koho se gangliosidóza vyskytuje?
Toto onemocnění se doposud vyskytlo kromě u lidí také u koček, ovcí, telat a psů. Onemocnění psů se nejvíce podobá onemocnění lidskému a proto se na něm usilovně bádá.
U psů byla GM1-gangliosidóza s velice podobnými nálezy zatím prokázána u nečistokrevných bíglů (1976), anglického špringr španěla (1983), portugalského vodního psa (1988), aljašských hasky (1998) a jednoho křížence neznámého původu (2000). Dobře prozkoumáno je toto onemocnění na aljašském hasky díky veterinárně-lékařské dizertaci na univerzitě v Gießenu (Německo).[2]
[3]
GM2-gangliosidóza byla zatím diagnostikována u německého drátosrstého ohaře (1967/1989), u japonského španěla (chin) (1985) a u zlatého retrívra (2002). U německého drátosrstého ohaře se ukázaly ve věku 6 až 9 měsíců neurologické symptomy jako poruchy vidění, koordinační problémy, abnormální chování a strnulá chůze. U china byl obraz obdobný, byly mu ale už 2 roky. Zlatý retrívr trpěl tzv. Sandhoffovou variantou GM2-gangliosidózi.
Jak lékař stanoví GM1-gangliosidózu?
Diagnostikována je podle klinických příznaků, laboratorních testů a patologických nálezů na mozku. Molekulární testy této nemoci jsou zatím dosti komplikované. V Japonsku vyvíjí v současné době skupina vědců kolem dr. Yamato nové diagnostické metody na příkladech onemocnění shib.[4]
[5]
[6]
Onemocnění shib v Japonsku
Poprvé v roce 1999/2000 byla GM1-gangliosidóza zjištěna u 6 měsíců staré čistokrevné shibi fenky, která od prvního měsíce života trpěla motorickými potížemi a prokazovala mozkové poruchy jako motorické koordinační problémy (ataxie, dysmetrie) a třes hlavy (tremor). Jeden její sourozenec zemřel ve stáří 1 měsíce na nedostatek beta-galaktosidázy v mozku a vnitřních orgánech. Každý z rodičů štěněte měl aktivitu beta-galaktosidázy sníženou o polovinu a byl heterozygotní. Klinický obraz ukazoval na autosomální-recesivní dědičnou nemoc.[7]
[8]
O dva roky později se diagnóza potvrdila. Jako příčina GM1-gangliosidózy u shiby byla identifikována homozygotně-recesivní mutace. Báze cytosin na pozici 1647 kódující oblasti genu, který kóduje beta-galaktosidázu, byla touto mutací odstraněna. Jedná se přitom o novou mutaci, která vede k psí GM1-gangliosidóze.[5]
[9]
O rok později zveřejnili vědci s dr. Yamato novou klinickou studii, která se opírá o poznatky u onemocnělých shib. Nemoc propuká ve věku 5-6 měsíců, přičemž psi prokazují progresivní neurologické symptomy jako ztrátu rovnováhy, sporadická ochrnutí, ataxii, dysmetrii a intenční třes hlavy. Ve stáří 10 měsíců nebyli psi schopni. Mezi 9-12 měsícem bylo pozorováno zakalení rohovky, poruchy vidění, všeobecná strnulost svalů, emocionální poruchy a tendence k letargii. Po 13. měsíci byli psi letargičtí. Životnost se odhadovala nejvýše na 15 měsíců.[10]
Následující informace a fotografie nám byly laskavě poskytnuty dr. Yamato z Hokkaidské univerzity v Sapporu v Japonsku (nyní Kagoshima University). Dokumentují průběh nemoci u různých shib.
| Stáří (měsíce) |
Klinické příznaky |
|
<5
|
žádné klinické nebo neurologické příznaky |
|
5-6
|
ztráta rovnováhy, ochromení (sporadicky), ataxie (mírná až moderátní), dysmetrie (hlavně hypermetrie), třes hlavy (intenční třes) |
|
7-8
|
ataxie (těžká), vrávoravá chůze, přehnaná lekavost |
|
9-10
|
ataktická abázie, astázie, zakalení rohovky, poruchy vidění, ztuhnutí se spasmem svalů na končetinách a na hřbetě, emocionální porucha |
|
11-12
|
všeobecné ztuhnutí se spasmem svalů, tonické křeče, tendence k letargii, přecitlivělost na zvuky, úbytek váhy |
|
13<
|
letargie, úmrtí (většinou po 14. měsíci) |
1 měsíc
|
4 měsíce
|
6 měsíců
|
9 měsíců
|
11 měsíců
|
13 měsíců
|
Literatura
[1] Yamato O., Jo E.-O., Chang H.-S., Satoh H., Shoda T., Sato R., Uechi M., Kawasaki N., Naito Y., Yamasaki M., Maede Y., Arai T.: Molecular screening of canine GM1 gangliosidosis using blood smear specimens after prolonged storage: detection of carriers among shiba dogs in northern Japan, Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 20 (2008), pp. 68-71.
[2] Gundi Müller: Die GM1-Gangliosidose beim Alaskan Husky unter besonderer Berücksichtigung der neuropathologischen Veränderungen, Diss. Universität Gießen (Německo) 2001.
[3] Robert Kreutzer, Tosso Leeb, Gundi Müller, Andreas Moritz, Wolfgang Baumgärtner: A duplication in the canine β-galactosidase gene GLB1 causes exon skipping and GM1-gangliosidosis in Alaskan Huskies, Genetics 170 (2005), pp. 1857-1861.
[4] Satoh H., Yamato O., Asano T., Yamasaki M., Maede Y.: Increased concentration of GM1-ganglioside in cerebrospinal fluid in dogs with GM1- and GM2-gangliosidoses and its clinical application for diagnosis, Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 16 (2004), pp. 223-226.
[5] Yamato O., Kobayashi A., Satoh H., Endoh D., Shoda T., Masuoka Y., Hatakeyama A., Jo E. O., Asano T., Yonemura M., Yamasaki M., Maede Y.: Comparison of polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism assay and enzyme assay for diagnosis of G(M1)-gangliosidosis in Shiba dogs, Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 16 (2004), pp. 299-304.
[6] Yamato O., Jo E. O., Shoda T., Yamasaki M., Maede Y.: Rapid and simple mutation screening of G(M1) gangliosidosis in Shiba dogs by direct amplification of deoxyribonucleic acid from various forms of canine whole-blood specimens, Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 16 (2004), pp. 469-472.
[7] Eriko Hayashida: Pathological Studies of GM1 Gangliosidosis in a Shiba Dog, Japanese Journal of Veterinary Medicine 47 (1-2) (1999), pp. 87-88.
Yamato O., Ochiai K., Masuoka Y., Hayashida E., Tajima M., Omae S., Iijima M., Umemura T., Maede Y.: GM1 gangliosidosis in shiba dogs, The Veterinary Record 146 (2000), pp. 493-496.
[8] Tanaka H., Nakayama M., Sugiyama Y., Yamato O.: GM1 gangliosidosis diagnosed on the basis of assay of leukocytic lysosomal-enzyme activity in a Shiba-breed dog, Journal of the Japanese Veterinary Medical Association 54 (2001), pp. 625-627 (in Japanese with English summary).
[9] Yamato O., Endoh D., Kobayashi A., Masuoka Y., Yonemura M., Hatakeyama A., Satoh H., Tajima M., Yamasaki M., Maede Y.: A novel mutation in the gene for canine acid β-galactosidase that causes GM1-gangliosidosis in Shiba dogs,
Journal of Inherited Metabolic Disease 25 (2002), pp. 525-526.
[10] Yamato O., Masuoka Y., Yonemura M., Hatakeyama A., Satoh H., Kobayashi A., Nakayama M., Asano T., Shoda T., Yamasaki M., Ochiai K., Umemura T., Maede Y.: Clinical and clinico-pathologic characteristics of Shiba dogs with a deficiency of lysosomal acid β-galactosidase: a canine model of human GM1 gangliosidosis, Journal of Veterinary Medical Science 65 (2003), pp. 213-217.
|
;)
;)
;)
;)
;)
;)
